文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为👏自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/😘IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以🤔其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆😢虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.😂6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，🎉竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流💯涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/😢IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差🤯异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布💯斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6😂战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 🔥 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不💯断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 😡 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德😜们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未😊来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免😀疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾👏病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性🔥的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫😴、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6😀拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 😀 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修💯复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎👏症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使⭐其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导🙌破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它🙌打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，🌟很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作🔥用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号🤩分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法❤️，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-❤️6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，🔥托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为⭐RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型🥳幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细💯胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重😊症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急😀使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展🤔开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗😍销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生🤗物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什🚀么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华🤯14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的😡病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 🤯当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过🎉减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2😁0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医🙄学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀😀和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I👍L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并🔥在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-😆6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血🚀管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有🤩力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展😊最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid👍ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物🤗Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，😊覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布😀入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获🤗得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa❤️cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关😘节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin😢e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊🌟径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾🤯病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 😅 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批😊结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数🥳据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C😁RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP😉水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe😍kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组😜为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek😡itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季🥳度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，😀能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 😍考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药⭐物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki🤔mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是💯其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血🤩管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs😜CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😉心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL😀-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关😜注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能😢的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者🤔在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 ⭐ 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清⭐楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅😉将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗🥳理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，🌟早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布🌟局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek👍imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T🤯ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物😍已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P❤️acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6🎉抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布🤗局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE😆GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重😍机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 🙄 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治👏疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳🥳米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的🌟疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研🤯究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制🌟对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作😘用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将😘进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6🔥远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

北京市:市辖区:(东城区、西城区、朝阳区、丰台区、石景山区、海淀区、门头沟区、房山区、通州区、顺义区、昌平区、大兴区、怀柔区、平谷区、密云区、延庆区)

天津市:市辖区:(和平区、河东区、河西区、南开区、河北区、红桥区、东丽区、西青区、津南区、北辰区、武清区、宝坻区、滨海新区、宁河区、静海区、蓟州区)

河北省:石家庄市:(长安区、桥西区、新华区、井陉矿区、裕华区、藁城区、鹿泉区、栾城区、井陉县、正定县、行唐县、灵寿县、高邑县、深泽县、赞皇县、无极县、平山县、元氏县、赵县、石家庄高新技术产业开发区、石家庄循环化工园区、辛集市、晋州市、新乐市)

唐山市:(路南区、路北区、古冶区、开平区、丰南区、丰润区、曹妃甸区、滦南县、乐亭县、迁西县、玉田县、河北唐山芦台经济开发区、唐山市汉沽管理区、唐山高新技术产业开发区、河北唐山海港经济开发区、遵化市、迁安市、滦州市)

秦皇岛市:(海港区、山海关区、北戴河区、抚宁区、青龙满族自治县、昌黎县、卢龙县、秦皇岛市经济技术开发区、北戴河新区)

邯郸市:(邯山区、丛台区、复兴区、峰峰矿区、肥乡区、永年区、临漳县、成安县、大名县、涉县、磁县、邱县、鸡泽县、广平县、馆陶县、魏县、曲周县、邯郸经济技术开发区、邯郸冀南新区、武安市)

邢台市:(襄都区、信都区、任泽区、南和区、临城县、内丘县、柏乡县、隆尧县、宁晋县、巨鹿县、新河县、广宗县、平乡县、威县、清河县、临西县、河北邢台经济开发区、南宫市、沙河市)

保定市:(竞秀区、莲池区、满城区、清苑区、徐水区、涞水县、阜平县、定兴县、唐县、高阳县、容城县、涞源县、望都县、安新县、易县、曲阳县、蠡县、顺平县、博野县、雄县、保定高新技术产业开发区、保定白沟新城、涿州市、定州市、安国市、高碑店市)

张家口市:(桥东区、桥西区、宣化区、下花园区、万全区、崇礼区、张北县、康保县、沽源县、尚义县、蔚县、阳原县、怀安县、怀来县、涿鹿县、赤城县、张家口经济开发区、张家口市察北管理区、张家口市塞北管理区)

承德市:(双桥区、双滦区、鹰手营子矿区、承德县、兴隆县、滦平县、隆化县、丰宁满族自治县、宽城满族自治县、围场满族蒙古族自治县、承德高新技术产业开发区、平泉市)

沧州市:(新华区、运河区、沧县、青县、东光县、海兴县、盐山县、肃宁县、南皮县、吴桥县、献县、孟村回族自治县、河北沧州经济开发区、沧州高新技术产业开发区、沧州渤海新区、泊头市、任丘市、黄骅市、河间市)

当地时间10月3日，美国参议院就民主党提出的临时拨款法案进行😆投票，最终以46票赞成、52票反对的结果，再次未能推动该法案🥳落地。 随后，共和党提出的临时拨款法案也未能获得足够票😡数通过。联邦政府将继续“停摆”。 当地时间10月1日0😆时，美国联邦政府因资金耗尽而“停摆”。这是联邦政府近七年来首🙌次“停摆”。（央视新闻）返回搜狐，查看更多