文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 IL-6作为💯自免靶点取得了很大的成功。 全球已有4款靶向IL-6/🤯IL-6R的药物获批上市，其中首款IL-6R单抗托珠单抗，以🙌其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆😂虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其2021年销售额冲上39.😊6亿美元峰值。 随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，😘竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流🤔涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向IL-6/🤯IL-6R的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于“差😎异化”布局，积极开拓全新适应症版图。 不久前，诺华宣布😆斥资14亿美元收购Tourmaline Bio，入局IL-6🤯战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。 😜 除此之外，IL-6在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不😀断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。 🙌 显然，围绕IL-6的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德👏们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未😍来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。 免😡疫“多面信使” 细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾⭐病的结果。 其中，IL-6逐渐被证明是一种具有多效活性😴的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫😘、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6👏拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用： 😘 与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修😀复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎🙌症；甚至能通过“反式呈递”激活邻近细胞。 这种多面性使🤗其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6诱导😅破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它😀打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。 也正是由于其多面性，😅很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作😁用。目前已经开发出几种靶向阻断IL-6/IL-6R或相关信号😉分子的药物。 其中，靶向IL-6受体策略是最成熟的方法😎，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合IL-6R结合，阻止IL-😡6介导的信号转导。 作为全球首个上市的IL-6R抗体，🙄托珠单抗通过阻断IL-6信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为🤯RA治疗的重要药物。 除了RA，托珠单抗还获批了全身型😘幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细🌟胞因子释放综合征等适应症。另外，由于IL-6对新型冠状病毒重❤️症患者的免疫紊乱，2021年6月美国FDA将托珠单抗授予紧急😡使用授权，用于2岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。 展😂开全文 凭借先发优势与多适应症应用，2021年托珠单抗😡销售额一度高达39.6亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生🎉物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。 这也是为什👍么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。 诺华🌟14亿美金入局 随着研究深入，IL-6在风湿性疾病外的😍病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。 🤯当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过🤯减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。2👍0多年来，炎症和IL-6在ASCVD发病机制中的作用一直是医🤩学研究的重点。 非临床研究表明IL-6与斑块形成、侵蚀😎和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和/或损伤时表达I😆L-6。此外，IL-6已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并😆在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-⭐6水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血😆管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有🤔力预测指标。 目前，心血管疾病也成为了IL-6单抗进展😡最快的领域之一。诺和诺德2020年21亿美元收购Corvid❤️ia Therapeutics，获得了后者的IL-6单抗药物❤️Ziltivekimab，目前已经启动4项大型III期研究，😴覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。 9月9日，诺华也宣布🤔入局IL-6。14亿美元收购Tourmaline Bio，获🚀得后者唯一的临床资产IL-6单抗pacibekitug。Pa😆cibekitug最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关😎节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被Tourmalin🥳e Bio买走。 Tourmaline Bio则另辟蹊😆径，将Pacibekitug引入了以炎症和自身抗体为特征的疾💯病，包括TED（甲状腺眼病）和ASCVD及腹主动脉瘤。 🤔 诺华收购是在Pacibekitug的II期临床研究公布首批😡结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数😜据看，最高剂量的Tourmaline药物在90天内使hs-C😊RP水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP🥳水平降低了15%。 安全性方面也较为理想，Pacibe😢kitug组任何严重不良事件的累积发生率为10%，而安慰剂组👏为11%。 表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibek😂itug的表现不及Ziltivekimab，但由于其具备每季😆度给药一次的潜在优势，相比Ziltivekimab一月一次，👍能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。 🤯考虑到在心血管领域尚未有IL-6产品步入上市阶段，临床在研药😡物也屈指可数，Pacibekitug则是继Ziltiveki😍mab后即将步入III期临床的管线，且有差异化优势。这或许是🥳其被诺华重金收购的核心逻辑。 探索之路未完 心血😆管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑——hs🎉CRP降低虽提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需证实其对😢心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。 此外，IL❤️-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关🔥注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能😴的潜在影响。2019年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者😀在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 💯 接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清😡楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅❤️将顺利拓宽IL-6药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗⭐理念重要升级。 而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，😍早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布😀局较快、较多的领域。 在慢性肾病领域，Ziltivek😎imab已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，T😜ED的突眼症状与IL-6介导的眶内炎症密切相关，IL-6药物🙄已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline计划推进P😁acibekitug在此领域的应用；罗氏则布局了长效IL-6😜抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。 更前沿的布😊局指向双抗，Kodiak Sciences开发了同时靶向VE😎GF与IL-6的双抗KSI-501，试图通过抗渗漏+抗炎双重🤯机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的III期研究。 🚀 与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治👏疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发TNF/IL-6双特异性纳❤️米抗体，希望通过靶向TNF和IL-6的协同效应，来打破RA的😅疗效上限。 当然，围绕IL-6的核心谜题仍有待进一步研😀究揭示。为什么会出现IL-6水平升高？为什么IL-6信号抑制😆对RA疗效显著，但并非所有与IL-6水平过高相关的疾病都有作😜用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？ 这些问题的解答，也将👏进一步挖掘IL-6的潜力。这也意味着，心血管战场只是IL-6😡远征的第一站，探索之路还远未结束。返回搜狐，查看更多

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中国大模型，首登Nature封面。 9月17日，在最新😍一期的国际权威期刊Nature（自然）中，DeepSeek-😊R1推理模型研究论文登上了封面。该论文由DeepSeek团队😅共同完成，梁文锋担任通讯作者，首次公开了仅靠强化学习就能激发👏大模型推理能力的重要研究成果。这是中国大模型研究首次登上Na💯ture封面，也是全球首个经过完整同行评审并发表于权威期刊的🙄主流大语言模型研究，标志着中国AI技术在国际科学界获得最高认🎉可。 Nature在其社论中评价道：“几乎所有主流的大🤔模型都还没有经过独立同行评审，这一空白终于被DeepSeek😆打破。” 中国AI大模型的“Nature时刻” 😆自大模型浪潮席卷全球以来，技术发布、性能榜单层出不穷，但始终😘缺乏一个权威的“科学认证”机制。OpenAI、谷歌等巨头虽屡😅有突破，但其核心技术多以技术报告形式发布，未经独立同行评审。🚀 DeepSeek以其公开性和透明性打破了这一局面。D🥳eepSeek-R1模型的研究论文最早于今年年初发布在预印本⭐平台arXiv上。自今年2月14日向Nature投递论文至今😀，历经半年，8位外部专家参与了同行评审，DeepSeek-R🙄1推理模型研究论文终获发表，完成了从预印本到Nature封面🙄的“学术跃迁”。审稿人不仅关注模型性能，更对数据来源、训练方❤️法、安全性等提出严格质询，这一过程是AI模型迈向更高的透明度😀和可重复性的可喜一步。 因此，Nature也对Deep⭐Seek的开放模式给予高度评价，在其社论中评价道：“几乎所有😀主流的大模型都还没有经过独立同行评审，这一空白终于被Deep⭐Seek打破。”全球知名开源社区Hugging Face机器😡学习工程师Lewis Tunstall也是DeepSeek论😊文的审稿人之一，他强调：“这是一个备受欢迎的先例。如果缺乏这🤔种公开分享大部分研发过程的行业规范，我们将很难评估这些系统的🤗潜在风险。” 据了解，DeepSeek本次在Natur🤯e上发表的论文较今年年初的初版论文有较大的改动，全文64页，🙌不仅首次披露了R1的训练成本，而且透露了更多模型训练的技术细🎉节，包括对发布初期外界有关“蒸馏”方法的质疑作出了正面回应，😂提供了训练过程中减轻数据污染的详细流程，并对R1的安全性进行🤩了全面评估。 其中，在训练成本方面，R1-Zero和R🥳1都使用了512张H800GPU，分别训练了198个小时和8💯0个小时，以H800每GPU小时2美元的租赁价格换算，R1的😂总训练成本为29.4万美元（约合人民币209万元）。不到30👏万美元的训练成本，与其他推理模型动辄上千万美元的花费相比，可💯谓实现了极大的降本。 关于R1发布最初时所受到的“蒸馏💯”质疑，DeepSeek介绍，其使用的数据全部来自互联网，虽😂然可能包含GPT-4生成的结果，但并非有意而为之，更没有专门😅的蒸馏环节。所谓“蒸馏”，简单理解就是用预先训练好的复杂模型🎉输出的结果，作为监督信号再去训练另外一个模型。R1发布时，O💯penAI称它发现DeepSeek使用了OpenAI专有模型😂来训练自己的开源模型的证据，但拒绝进一步透露其证据的细节。 🤩 R2何时问世引发关注 自今年年初发布R1以来，D😆eepSeek在全球树立了开源模型的典范，但过去数月，外界对⭐于R2何时发布始终保持高度关注，相关传言一直不断。不过，R2🙄的发布时间一再推迟，外界分析R2研发进程缓慢可能与算力受限有😆关。 展开全文 值得注意的是，今年8月21日，D🙌eepSeek正式发布DeepSeek-V3.1，称其为“迈🎉向Agent（智能体）时代的第一步”。据DeepSeek介绍🤩，V3.1主要包含三大变化：一是采用混合推理架构，一个模型同😆时支持思考模式与非思考模式；二是具有更高的思考效率，能在更短🤩时间内给出答案；三是具有更强的智能体能力，通过后训练优化，新🤯模型在工具使用与智能体任务中的表现有较大提升。 由于R😢1的基座模型为V3，V3.1的升级也引发了外界对于R2“在路😘上”的猜测。V3.1的升级更深刻的意义在于，DeepSeek🙌强调DeepSeek-V3.1使用了UE8M0 FP8 Sc😊ale的参数精度，而UE8M0 FP8是针对即将发布的下一代💯国产芯片设计。这也表明未来基于DeepSeek模型的训练与推😅理有望更多应用国产AI芯片，助力国产算力生态加速建设。这一表🙌态一度带动国产芯片算力股股价飙升。 中国银河证券研报指💯出，DeepSeek从V3版本就开始采用FP8参数精度验证了🤯其训练的有效性，通过降低算力精度，使国产ASIC芯片能在成熟💯制程（12-28nm）上接近先进制程英伟达GPU的算力精度，🥳DeepSeek-V3.1使用UE8M0 FP8 Scale❤️参数精度，让软件去主动拥抱硬件更喜欢的数据格式，“软硬协同”😜的生态技术壁垒逐渐成为AI浪潮下新范式，未来国产大模型将更多😊拥抱FP8算力精度并有望成为一种新技术趋势，通过软硬件的协同😎换取数量级性能的提升，国产算力芯片将迎来变革。 责编：😉万健祎 校对：王朝全 版权声明 " Typ😁e="normal"@@--> 证券时报各平台所有原创😡内容，未经书面授权，任何单位及个人不得转载。我社保留追究相关😀行为主体法律责任的权利。 转载与合作可联系证券时报小助😉理，微信ID：SecuritiesTimes " Ty🤔pe="normal"@@-->返回搜狐，查看更多