文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 免疫治疗（I😢O）深刻改变了肿瘤治疗的格局，这一切可追溯至2011和201❤️4年：全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）和首个PD🥳-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）相继获批，不仅开启了全新的治疗😘时代，也让背后的企业——百时美施贵宝（BMS）在全球肿瘤赛道⭐确立了重要地位。 其后十余年间，免疫治疗赛道呈现出极高🎉的竞争烈度，而BMS在竞争格局多次演变中始终得以保持其竞争力⭐。如果要对BMS这一阶段的策略进行总结，其关键在于前瞻的适应🤔症布局、差异化的临床策略，以及成熟的临床证据转化能力。也正是🤩这些综合实力，为其在后免疫治疗时代肿瘤战略的多维布局奠定了基🌟础。 IO时代：路径选择与背后逻辑 BMS 在免🤗疫治疗中的探索轨迹颇具启发性：并非单纯依靠“起跑早”而保持领😀先，而是通过在关键领域的差异化布局——从消化肿瘤突破，到推动🤯治疗关口前移，再到坚持“双免联合”探索，逐渐形成区别于同行的🙌路径。 聚焦消化肿瘤：未满需求巨大的突破口 在免🙄疫治疗发展的早期，当肺癌、黑色素瘤等热门赛道已开始呈现拥挤格⭐局时，BMS选择胃癌作为突破口，是其中一个经典案例。这一选择😀背后可能有两方面考量：一是当时胃癌长期缺乏有效创新药物，标准🤩化疗方案十余年来未能改善患者生存，存在巨大的临床未满足需求；🤯二是胃癌等消化肿瘤在东亚尤其高发，而当时中国免疫肿瘤治疗市场⭐正处于快速扩张阶段，新疗法的价值和需求正在凸显。 值得😀注意的是，这一战略选择的落地，也体现了 BMS 在临床研发上👍的执行力。与此前的同类研究相比，BMS的晚期胃癌一线免疫治疗🥳CheckMate-649 研究入组规模更大，覆盖了超过 2🤯000 例患者，从而确保能在高度异质的胃癌患者中取更稳健的统😜计学结果；其中中国患者比例更高，也使得研究结果在全球范围内具🤯有更强的外推性和中国本土临床价值。 基于其坚实的设计，🤩CheckMate-649 取得了突破性的结果，不仅首次证实😆了免疫联合化疗可在晚期一线胃癌患者中显著改善OS，还在五年长😴随访中显示出长期获益：数据显示，中国患者的五年生存率达到24😎%（CPS≥5 人群）[1]，标志着胃癌治疗目标正在从单纯延😀长生存迈向“慢病化管理”。 与此同时，BMS同步快速推👏进了CheckMate-648、CheckMate-577等😊研究，率先在中国完成了上消化道瘤种（胃癌、食管癌）、病理类型😜（鳞癌、腺癌），以及食管癌中不同分期（早期、晚期）的全面覆盖⭐，进一步巩固了在消化肿瘤领域的优势。 早期探索：推动治🙌疗关口前移 BMS 在免疫治疗中开辟的另一个关键战场是😡早期可切除肿瘤。随着癌症早诊早筛的推进，这一领域同样充满机遇👍，但也长期面临挑战：如何在不影响患者根治机会、不增加过度治疗😂风险的前提下，进一步改善患者的长期生存。 相比此前多数❤️研究集中在较为“稳妥”的术后辅助领域，BMS的布局显得更为前😀瞻，早在2015年就开展了首个探索将免疫治疗用于NSCLC新🚀辅助的研究CheckMate-159。随后在NADIM等一系🙌列研究积累基础上，CheckMate-816被业内普遍视为具🥳有突破意义的里程碑：它首次在III 期试验中证实了新辅助免疫😅+化疗能够显著提高NSCLC的病理缓解和无事件生存期（EFS🎉），证实了这一模式的价值；更基于今年公布的5年数据，成为了迄🔥今唯一证实单纯新辅助免疫治疗可显著改善实体肿瘤OS的研究，重🚀塑了可切除NSCLC的治疗范式，影响深远。 展开全文 🤯 在此基础上，BMS进一步延展其研发思路，同步开展了 C⭐heckMate-77T，将其证据进一步延伸至围术期（新辅助😆 + 辅助）模式，通过两项研究进一步丰富了不同免疫治疗策略在🔥可切除NSCLC领域的证据，也强化了自身的循证壁垒。 😅值得强调的是，新辅助临床研究本身的落地难度远高于辅助或晚期研🙄究：既要确保新辅助带来的生存获益，同时尽可能不影响手术时机和😆手术机会，还需实现跨学科的质量控制，包括确立病理评估标准、确😂保判读一致性等。而BMS能最先“跑通”这一系列复杂路径、引领😀后续行业探索，除了产品的优异疗效之外，也是其临床开发能力的体😘现。 双免联合：进一步丰富治疗策略 BMS在免疫😂治疗中的另一个独特标签是其“双免策略”——O+Y，其探索在最😉初带有一定冒险色彩：两种免疫检查点抑制剂的联合意味着通过协同😡效应实现更强的免疫激活，但也需要解决AE管理、剂量组合等难题😉。 BMS在这一方向的策略是保持长期投入，通过大量探索🤩逐步优化治疗方案和研究设计，以期达到疗效和安全性的平衡，从而😴提高总生存获益。以早期的II期研究CheckMate-040😅为例，其在肝细胞癌人群中设立了多个剂量组合的探索队列，以比较😡不同 O药与 Y药剂量的安全性和疗效差异。基于这一循证积累，😎双免O+Y得以在III期研究CheckMate-9DW中确立🙌最优的剂量组合，证实了双免疗法在肝细胞癌一线中的显著疗效优势🤩：3年OS率高达38%、客观缓解率（ORR）达36%、中位缓😊解时间（mDOR）超30个月[2]。 此外，双免O+Y😅也在多个瘤种中验证了其独特的临床价值。例如在 MSI-H /🔥dMMR不可切除或转移性结直肠癌中，CheckMate-8H🚀W证实了双免O+Y的疗效优于单免，确立了新的标准；在非小细胞👍肺癌中，CheckMate-227六年随访显示双免O+Y的疗🥳效呈现明显的“长尾效应”。 这些结果表明，尽管起步时挑🤗战颇多，双免策略最终在多个瘤种中确立了临床价值。这一历程反映😁了 BMS 在复杂机制下的长期验证能力：通过早期剂量探索、跨😀瘤种积累与长期随访，推动了差异化免疫联合方案进入标准治疗序列🤯。 总之，回顾以上路径，可以发现 BMS 在免疫治疗时🙌代的成功高度源于其前瞻性与执行力：聚焦未满足需求较突出、有望💯给治疗实践带来突破的领域，能够推动复杂研究落地，并在长期随访😍中不断积累循证证据。这些经验奠定了其在肿瘤领域的行业地位，也😆为后续的多元化布局建立了基础。 IO+战略：突破免疫治😊疗边界的多路径探索 而随着免疫治疗成为多个瘤种的治疗标👍准，新的问题逐渐凸显——部分人群原发无效，部分患者继发耐药，😀这也使得“IO+”成为下一个时代的核心探索方向——即在既有的😜免疫检查点阻断理论基础上，通过新的靶点或双特异性分子设计，进👍一步扩大获益人群。 BMS在这一领域最受关注的布局，是😁于今年6月引进的目前全球研发进度领先的PD-L1xVEGF双🔥抗pumitamig（BNT-327）。从战略层面来看，这一😂决策背后有多重考量：首先，pumitamig旨在既往免疫治疗🥳瓶颈突出或存在空白的瘤种领域进行探索，以小细胞肺癌（SCLC😜）为例，目前晚期患者的5年OS率仅5%，且缺乏有效的后续治疗😡方案；其次，pumitamig的双特异性机制也填补了BMS旗💯下“免疫+抗血管”策略的空白，和既有产品可组成互补的矩阵。 🎉 就在今年WCLC大会上，pumitamig公布了其联合⭐化疗用于ES-SCLC一线治疗II期研究队列1的43例患者中😎期分析结果[3]：38例可评估疗效的患者中，客观缓解率（OR🎉R）高达76.3%，疾病控制率（DCR）更达到100%；所有😅43例患者的中位无病生存期（PFS）为6.8个月，同时安全性😆良好，仅14%患者终止pumitamig治疗。业内普遍认为，😜pumitamig的早期数据结合BMS在临床落地方面的能力，👏使得这一管线具有较高的发展确定性。 在 pumitam😀ig 之外，BMS 旗下还拥有多个“IO+”机制管线，例如：😁第三款免疫检查点抑制剂产品Opdualag（LAG-3抑制剂😆relatlimab与纳武利尤单抗复方制剂）已在部分海外市场😢上市；纳武利尤单抗联合Fucosyl-GM1抑制剂atigo😍tatug治疗SCLC的III期研究已在全球开展，中国亦同步🔥参与。这些管线共同构成了 BMS未来的“IO+”矩阵——在免😆疫治疗已成标准的格局下，通过新靶点和新机制持续扩展治疗边界。❤️ 靶向蛋白降解平台：破解更多“不可成药”靶点 在😀免疫治疗外，BMS近年来重点布局的另一条肿瘤领域关键技术路线🚀是靶向蛋白降解技术（Targeted Protein Deg😎radation，TPD）。TPD并非直接“抑制”致病蛋白，😀而是通过“招募”泛素-蛋白酶体系统等降解机制，使目标蛋白被深🤗度降解，被认为是当下富有潜力的新型研发路径之一。 BM😊S在 TPD领域建立了行业领先的CELMoD平台，其优势在于😴基于对CRBN（E3泛素连接酶中的底物受体）的针对性设计开发🤯，使药物能够与靶点CRBN及其底物形成稳定的三元复合物，从而🚀取得强大的靶蛋白降解效率。这一平台已形成多款临床研发管线，目😁前主要包括iberdomide、mezigdomide和go🙄lcadomide三款药物，覆盖多发性骨髓瘤（MM）与淋巴瘤🤔等多种血液肿瘤。这三款CELMoD药物均已进入III期临床试😢验阶段。 其中，iberdomide的进展最快，用于治👍疗复发/难治性MM患者的III期研究EXCALIBER-RR🤔MM近期已宣布在预设的中期分析中达到主要终点之一：微小残留病👍（MRD）阴性率相比对照组取得了具有统计学意义的显著改善，这❤️意味着CELMoD作为一类新型药物，其价值得到了首个III期👍研究的初步验证。 值得一提的是，在多发性骨髓瘤中，MR🥳D已成为一种高度敏感、具有重要临床价值的治疗反应评估工具：虽😘然MRD阴性并不意味着所有癌细胞都已清除，但它可能预示着更好👏的临床结局。目前，MRD正越来越多地被用于临床试验，作为PF😊S的替代终点，并因其在加速治疗方案研发中的作用而获得监管机构🥳的认可。如果基于MRD作为主要终点的研究结果后续得到监管批准😴适应症，则意味着MM临床研究随访周期过长的痛点有望得到改善，💯也反映出BMS在研究设计上的前瞻性。 除此之外，mez😆igdomide同样聚焦MM，I/II期研究已于2023年登🚀上《NEJM》，其联合地塞米松的全口服方案在多线复杂耐药的M😢M患者中ORR仍可达41%[4]；golcadomide则主🤗要针对淋巴瘤赛道，也已有系统的I/II期数据积累。整体来看，😎BMS的CELMoD管线布局已初步成型。 除CELMo🤩D外，BMS在TPD领域还拥有配体导向型降解剂（LDD，已进😎入III期临床试验阶段）、降解抗体偶联物（DAC）等多条技术❤️路线。可以看出，BMS的研发逻辑延续了以往的模式：通过结构优🤗化和广泛开展临床研究，逐步推动新机制药物进入标准治疗序列；如🤯果能在TPD领域建立起类似此前免疫治疗的先发优势，或将为BM😜S下一阶段的血液肿瘤战略提供重要支撑。 新型核药：诊疗😊一体化的又一支柱 核药（即放射性药物）并非新鲜概念，而🤔近年来，通过将放射性核素偶联至能与肿瘤靶点结合的分子上，形成👍了更精准的新型核药——放射性配体药物（RLT）。与传统核药的😜“非精准化杀伤”不同，RLT 的核心创新在于“靶向递送 + 👍核素适配”的设计，同一靶向分子可分别用于“肿瘤定位诊断”与“🔥精准放射治疗”，契合当下热门的 “诊疗一体化（Therano🤩stics）” 理念。 在此背景下，BMS于 2023⭐ 年并购 RayzeBio 为关键节点，快速切入 RLT 领😂域，并构建起差异化技术壁垒：不同于当前市场上主流 RLT 产😍品采用的 粒子核素，其旗下核心管线包括RYZ101（靶向SS🙄TR2，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤等实体瘤）、RYZ801（靶🙌向GPC3，用于肝癌等实体瘤）等，均采用 粒子核素作为放射源😀：其“射程” 仅为几个细胞直径，能在精准杀伤肿瘤细胞的同时，🌟最大限度减少对周围正常组织的辐射损伤，代表了RLT升级的方向🤔之一。总之，BMS在RLT领域的切入不仅是赛道补全，更体现了🚀其在“诊疗一体化”趋势下的战略前瞻性。 总结 回😘顾过去十余年，BMS 在临床开发、适应症选择和长期数据积累上⭐的能力，已经在免疫治疗中得到了体现；进入后免疫治疗时代，其战💯略也并非简单复制既有路径，而是沿着“突破局限、补足空白”的思🙌路，在多个维度展开布局：从“IO+”策略，到以 CELMoD🙌为代表的蛋白降解平台，再到RLT等新兴赛道，逐步构建出一套多😍靶点、多机制的创新组合。这一趋势也预示着行业的竞争逻辑正在发❤️生变化：从单一“爆款”驱动，逐步走向更加多元的治疗生态，以更🥳好应对肿瘤治疗的复杂性。 参考资料： [1] S😆hen, L. at el. ASCO GI 2025, S🔥an Francisco, California, Unit🙌ed States. Abstract 392. [2❤️] Yau, T. et al. Lancet. 2025;🤗405(10492):1851-1864. [3] H😜eymach, JV. et al. WCLC 2025, 🚀Barcelona, Spain. OA13.02. 👍[4] Richardson, PG. et al. N E❤️ngl J Med. 2023;389(11):1009-1🙄022.返回搜狐，查看更多

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2025-10-09 09:20:37 作者：狼叫兽 🚀2025年10月9日，全球最大的代码托管平台GitHub于近💯日发布公告，宣布上线“通过Apple登录”功能，进一步优化i🌟OS开发者的账户注册与登录体验。此举继此前引入谷歌登录之后，😂再次拓展了第三方身份验证选项，旨在为苹果生态系统用户提供更便🙄捷的访问方式。 官方表示，此次更新主要面向广大的iOS😡开发者以及长期使用苹果服务的用户群体。借助用户已有的Appl🌟e ID，可实现对GitHub账户的一键注册与快速登录，大幅😊降低新用户注册门槛，并简化现有用户的日常登录流程。 新🚀用户在注册时，可直接选择“通过Apple继续”选项，经过授权😅后即可快速创建GitHub账户，无需手动填写个人信息或设置独🎉立密码，显著提升了注册效率。对于已经拥有GitHub账户的用🥳户，系统支持将Apple ID关联的邮箱地址添加至现有账户并🎉完成验证。绑定成功后，即可使用Apple ID直接登录，摆脱😅记忆额外密码的负担。 尽管社交账号登录带来了更高的便利⭐性，平台仍强调账户安全的重要性。官方指出，采用“通过Appl😉e登录”可在一定程度上减少因密码重复使用或泄露引发的安全风险💯。然而，为确保账户获得更强保护，平台建议用户主动启用双因素认👍证。 双因素认证作为一种增强型安全机制，要求用户在登录🤗时提供两种不同形式的身份凭证：除常规的账号凭证外，还需配合手😆机验证码、生物识别或其他可信设备进行二次验证。即便Apple🥳 ID本身遭到泄露，攻击者在缺少第二重验证手段的情况下，依然😢无法访问用户的GitHub账户。平台呼吁所有用户积极开启此项😍功能，以全面提升账户安全性。 返回搜狐，查看更多