文 | 氨基观察 文 | 氨基观察 免疫治疗（I😊O）深刻改变了肿瘤治疗的格局，这一切可追溯至2011和201🥳4年：全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）和首个PD😁-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）相继获批，不仅开启了全新的治疗😢时代，也让背后的企业——百时美施贵宝（BMS）在全球肿瘤赛道😅确立了重要地位。 其后十余年间，免疫治疗赛道呈现出极高🙌的竞争烈度，而BMS在竞争格局多次演变中始终得以保持其竞争力👍。如果要对BMS这一阶段的策略进行总结，其关键在于前瞻的适应😁症布局、差异化的临床策略，以及成熟的临床证据转化能力。也正是🤗这些综合实力，为其在后免疫治疗时代肿瘤战略的多维布局奠定了基😊础。 IO时代：路径选择与背后逻辑 BMS 在免😆疫治疗中的探索轨迹颇具启发性：并非单纯依靠“起跑早”而保持领😜先，而是通过在关键领域的差异化布局——从消化肿瘤突破，到推动😆治疗关口前移，再到坚持“双免联合”探索，逐渐形成区别于同行的😢路径。 聚焦消化肿瘤：未满需求巨大的突破口 在免🚀疫治疗发展的早期，当肺癌、黑色素瘤等热门赛道已开始呈现拥挤格😉局时，BMS选择胃癌作为突破口，是其中一个经典案例。这一选择❤️背后可能有两方面考量：一是当时胃癌长期缺乏有效创新药物，标准🤗化疗方案十余年来未能改善患者生存，存在巨大的临床未满足需求；❤️二是胃癌等消化肿瘤在东亚尤其高发，而当时中国免疫肿瘤治疗市场😎正处于快速扩张阶段，新疗法的价值和需求正在凸显。 值得😢注意的是，这一战略选择的落地，也体现了 BMS 在临床研发上🤗的执行力。与此前的同类研究相比，BMS的晚期胃癌一线免疫治疗🙌CheckMate-649 研究入组规模更大，覆盖了超过 2🙄000 例患者，从而确保能在高度异质的胃癌患者中取更稳健的统🔥计学结果；其中中国患者比例更高，也使得研究结果在全球范围内具💯有更强的外推性和中国本土临床价值。 基于其坚实的设计，😎CheckMate-649 取得了突破性的结果，不仅首次证实😎了免疫联合化疗可在晚期一线胃癌患者中显著改善OS，还在五年长🙌随访中显示出长期获益：数据显示，中国患者的五年生存率达到24😜%（CPS≥5 人群）[1]，标志着胃癌治疗目标正在从单纯延😘长生存迈向“慢病化管理”。 与此同时，BMS同步快速推😍进了CheckMate-648、CheckMate-577等🥳研究，率先在中国完成了上消化道瘤种（胃癌、食管癌）、病理类型🙌（鳞癌、腺癌），以及食管癌中不同分期（早期、晚期）的全面覆盖🤩，进一步巩固了在消化肿瘤领域的优势。 早期探索：推动治🤗疗关口前移 BMS 在免疫治疗中开辟的另一个关键战场是🙌早期可切除肿瘤。随着癌症早诊早筛的推进，这一领域同样充满机遇😆，但也长期面临挑战：如何在不影响患者根治机会、不增加过度治疗😁风险的前提下，进一步改善患者的长期生存。 相比此前多数🤗研究集中在较为“稳妥”的术后辅助领域，BMS的布局显得更为前😂瞻，早在2015年就开展了首个探索将免疫治疗用于NSCLC新😂辅助的研究CheckMate-159。随后在NADIM等一系🔥列研究积累基础上，CheckMate-816被业内普遍视为具😂有突破意义的里程碑：它首次在III 期试验中证实了新辅助免疫❤️+化疗能够显著提高NSCLC的病理缓解和无事件生存期（EFS🤩），证实了这一模式的价值；更基于今年公布的5年数据，成为了迄🤯今唯一证实单纯新辅助免疫治疗可显著改善实体肿瘤OS的研究，重🚀塑了可切除NSCLC的治疗范式，影响深远。 展开全文 😢 在此基础上，BMS进一步延展其研发思路，同步开展了 C😉heckMate-77T，将其证据进一步延伸至围术期（新辅助🤩 + 辅助）模式，通过两项研究进一步丰富了不同免疫治疗策略在😊可切除NSCLC领域的证据，也强化了自身的循证壁垒。 😆值得强调的是，新辅助临床研究本身的落地难度远高于辅助或晚期研😡究：既要确保新辅助带来的生存获益，同时尽可能不影响手术时机和🤗手术机会，还需实现跨学科的质量控制，包括确立病理评估标准、确🔥保判读一致性等。而BMS能最先“跑通”这一系列复杂路径、引领😀后续行业探索，除了产品的优异疗效之外，也是其临床开发能力的体🤯现。 双免联合：进一步丰富治疗策略 BMS在免疫🚀治疗中的另一个独特标签是其“双免策略”——O+Y，其探索在最😴初带有一定冒险色彩：两种免疫检查点抑制剂的联合意味着通过协同🎉效应实现更强的免疫激活，但也需要解决AE管理、剂量组合等难题😡。 BMS在这一方向的策略是保持长期投入，通过大量探索🙌逐步优化治疗方案和研究设计，以期达到疗效和安全性的平衡，从而🙌提高总生存获益。以早期的II期研究CheckMate-040😘为例，其在肝细胞癌人群中设立了多个剂量组合的探索队列，以比较🥳不同 O药与 Y药剂量的安全性和疗效差异。基于这一循证积累，😂双免O+Y得以在III期研究CheckMate-9DW中确立🔥最优的剂量组合，证实了双免疗法在肝细胞癌一线中的显著疗效优势😎：3年OS率高达38%、客观缓解率（ORR）达36%、中位缓⭐解时间（mDOR）超30个月[2]。 此外，双免O+Y😉也在多个瘤种中验证了其独特的临床价值。例如在 MSI-H /😁dMMR不可切除或转移性结直肠癌中，CheckMate-8H😡W证实了双免O+Y的疗效优于单免，确立了新的标准；在非小细胞😴肺癌中，CheckMate-227六年随访显示双免O+Y的疗😂效呈现明显的“长尾效应”。 这些结果表明，尽管起步时挑😎战颇多，双免策略最终在多个瘤种中确立了临床价值。这一历程反映🥳了 BMS 在复杂机制下的长期验证能力：通过早期剂量探索、跨🤔瘤种积累与长期随访，推动了差异化免疫联合方案进入标准治疗序列🙄。 总之，回顾以上路径，可以发现 BMS 在免疫治疗时🚀代的成功高度源于其前瞻性与执行力：聚焦未满足需求较突出、有望🥳给治疗实践带来突破的领域，能够推动复杂研究落地，并在长期随访🙌中不断积累循证证据。这些经验奠定了其在肿瘤领域的行业地位，也😍为后续的多元化布局建立了基础。 IO+战略：突破免疫治😎疗边界的多路径探索 而随着免疫治疗成为多个瘤种的治疗标❤️准，新的问题逐渐凸显——部分人群原发无效，部分患者继发耐药，😎这也使得“IO+”成为下一个时代的核心探索方向——即在既有的👏免疫检查点阻断理论基础上，通过新的靶点或双特异性分子设计，进❤️一步扩大获益人群。 BMS在这一领域最受关注的布局，是🤯于今年6月引进的目前全球研发进度领先的PD-L1xVEGF双👏抗pumitamig（BNT-327）。从战略层面来看，这一😀决策背后有多重考量：首先，pumitamig旨在既往免疫治疗😂瓶颈突出或存在空白的瘤种领域进行探索，以小细胞肺癌（SCLC😴）为例，目前晚期患者的5年OS率仅5%，且缺乏有效的后续治疗😘方案；其次，pumitamig的双特异性机制也填补了BMS旗😂下“免疫+抗血管”策略的空白，和既有产品可组成互补的矩阵。 😘 就在今年WCLC大会上，pumitamig公布了其联合🤯化疗用于ES-SCLC一线治疗II期研究队列1的43例患者中😘期分析结果[3]：38例可评估疗效的患者中，客观缓解率（OR😁R）高达76.3%，疾病控制率（DCR）更达到100%；所有🌟43例患者的中位无病生存期（PFS）为6.8个月，同时安全性🙄良好，仅14%患者终止pumitamig治疗。业内普遍认为，😉pumitamig的早期数据结合BMS在临床落地方面的能力，😂使得这一管线具有较高的发展确定性。 在 pumitam😴ig 之外，BMS 旗下还拥有多个“IO+”机制管线，例如：😂第三款免疫检查点抑制剂产品Opdualag（LAG-3抑制剂🥳relatlimab与纳武利尤单抗复方制剂）已在部分海外市场😡上市；纳武利尤单抗联合Fucosyl-GM1抑制剂atigo👏tatug治疗SCLC的III期研究已在全球开展，中国亦同步🔥参与。这些管线共同构成了 BMS未来的“IO+”矩阵——在免🤔疫治疗已成标准的格局下，通过新靶点和新机制持续扩展治疗边界。😆 靶向蛋白降解平台：破解更多“不可成药”靶点 在👏免疫治疗外，BMS近年来重点布局的另一条肿瘤领域关键技术路线💯是靶向蛋白降解技术（Targeted Protein Deg😂radation，TPD）。TPD并非直接“抑制”致病蛋白，🥳而是通过“招募”泛素-蛋白酶体系统等降解机制，使目标蛋白被深🙄度降解，被认为是当下富有潜力的新型研发路径之一。 BM⭐S在 TPD领域建立了行业领先的CELMoD平台，其优势在于⭐基于对CRBN（E3泛素连接酶中的底物受体）的针对性设计开发🙌，使药物能够与靶点CRBN及其底物形成稳定的三元复合物，从而😴取得强大的靶蛋白降解效率。这一平台已形成多款临床研发管线，目🥳前主要包括iberdomide、mezigdomide和go😀lcadomide三款药物，覆盖多发性骨髓瘤（MM）与淋巴瘤😘等多种血液肿瘤。这三款CELMoD药物均已进入III期临床试❤️验阶段。 其中，iberdomide的进展最快，用于治🤯疗复发/难治性MM患者的III期研究EXCALIBER-RR😡MM近期已宣布在预设的中期分析中达到主要终点之一：微小残留病🤗（MRD）阴性率相比对照组取得了具有统计学意义的显著改善，这⭐意味着CELMoD作为一类新型药物，其价值得到了首个III期🌟研究的初步验证。 值得一提的是，在多发性骨髓瘤中，MR😜D已成为一种高度敏感、具有重要临床价值的治疗反应评估工具：虽😅然MRD阴性并不意味着所有癌细胞都已清除，但它可能预示着更好🔥的临床结局。目前，MRD正越来越多地被用于临床试验，作为PF🎉S的替代终点，并因其在加速治疗方案研发中的作用而获得监管机构🤔的认可。如果基于MRD作为主要终点的研究结果后续得到监管批准👏适应症，则意味着MM临床研究随访周期过长的痛点有望得到改善，😅也反映出BMS在研究设计上的前瞻性。 除此之外，mez😎igdomide同样聚焦MM，I/II期研究已于2023年登🤗上《NEJM》，其联合地塞米松的全口服方案在多线复杂耐药的M🙄M患者中ORR仍可达41%[4]；golcadomide则主🤗要针对淋巴瘤赛道，也已有系统的I/II期数据积累。整体来看，🙌BMS的CELMoD管线布局已初步成型。 除CELMo😢D外，BMS在TPD领域还拥有配体导向型降解剂（LDD，已进🤔入III期临床试验阶段）、降解抗体偶联物（DAC）等多条技术👏路线。可以看出，BMS的研发逻辑延续了以往的模式：通过结构优🥳化和广泛开展临床研究，逐步推动新机制药物进入标准治疗序列；如👏果能在TPD领域建立起类似此前免疫治疗的先发优势，或将为BM❤️S下一阶段的血液肿瘤战略提供重要支撑。 新型核药：诊疗🙌一体化的又一支柱 核药（即放射性药物）并非新鲜概念，而😂近年来，通过将放射性核素偶联至能与肿瘤靶点结合的分子上，形成🥳了更精准的新型核药——放射性配体药物（RLT）。与传统核药的😂“非精准化杀伤”不同，RLT 的核心创新在于“靶向递送 + 🔥核素适配”的设计，同一靶向分子可分别用于“肿瘤定位诊断”与“😆精准放射治疗”，契合当下热门的 “诊疗一体化（Therano😍stics）” 理念。 在此背景下，BMS于 2023❤️ 年并购 RayzeBio 为关键节点，快速切入 RLT 领😁域，并构建起差异化技术壁垒：不同于当前市场上主流 RLT 产😡品采用的 粒子核素，其旗下核心管线包括RYZ101（靶向SS😘TR2，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤等实体瘤）、RYZ801（靶😘向GPC3，用于肝癌等实体瘤）等，均采用 粒子核素作为放射源😎：其“射程” 仅为几个细胞直径，能在精准杀伤肿瘤细胞的同时，🤩最大限度减少对周围正常组织的辐射损伤，代表了RLT升级的方向💯之一。总之，BMS在RLT领域的切入不仅是赛道补全，更体现了🙄其在“诊疗一体化”趋势下的战略前瞻性。 总结 回😍顾过去十余年，BMS 在临床开发、适应症选择和长期数据积累上🎉的能力，已经在免疫治疗中得到了体现；进入后免疫治疗时代，其战😘略也并非简单复制既有路径，而是沿着“突破局限、补足空白”的思💯路，在多个维度展开布局：从“IO+”策略，到以 CELMoD🤔为代表的蛋白降解平台，再到RLT等新兴赛道，逐步构建出一套多❤️靶点、多机制的创新组合。这一趋势也预示着行业的竞争逻辑正在发😉生变化：从单一“爆款”驱动，逐步走向更加多元的治疗生态，以更👏好应对肿瘤治疗的复杂性。 参考资料： [1] S❤️hen, L. at el. ASCO GI 2025, S🚀an Francisco, California, Unit🤗ed States. Abstract 392. [2🔥] Yau, T. et al. Lancet. 2025;😴405(10492):1851-1864. [3] H😎eymach, JV. et al. WCLC 2025, 🤯Barcelona, Spain. OA13.02. ❤️[4] Richardson, PG. et al. N E🔥ngl J Med. 2023;389(11):1009-1❤️022.返回搜狐，查看更多

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文 | 即时刘说 文 | 即时刘说 在Labub👏u爆火时，它甚至被市场炒成了 “收藏品”，一位经济领域的大佬🌟和我聊起这事时直言：把 Labubu 当收藏品炒作，本质是个🤩伪命题。大佬给出的理由很明确 ——Labubu 更偏向潮流消😎费品，它的市场价值多靠情绪价值和资本投机撑起来，既没有收藏品😂该有的 “系统性稀缺性”，也缺乏足够的IP深度。 聊到😂这个 “伪命题”，我不由联想到了即时零售行业里的闪电仓—— 😡它现在似乎也面临着类似的 “认知疑问”。 目前即时零售😅平台端公布的市面上闪电仓数量超 5 万家，但依我和很多行业同😢仁的观察判断，真实仍在落地运营的数量恐怕没这么多；更关键的是😆，即便按这个规模算，整个行业里的闪电仓品牌也只有数百个，市面🤩上绝大多数闪电仓其实都是加盟模式，其中真正符合商业逻辑、具备👏可持续性的品牌，或许寥寥无几。除了惠宜选的仓店数突破2500😊 家，其他绝大多数一线闪电仓品牌，比如小柴购、乐购达、优购哆😴、快客达等品牌仓店数在几百家左右；至于更多小品牌，仓店数甚至😊不足 20 家。 所以，刘老实认为有必要和大家一起讨论❤️：当下的闪电仓加盟，到底是不是又一个 “伪命题”？ 传👏统加盟的四大门槛，闪电仓能跨过几个？ 传统的品牌加盟模🤗型通常建立在四个基础之上，这也是品牌放加盟需满足的核心条件：😡 成熟的商业模型：即有品牌直营店验证这一商业模式的可行🚀性和盈利性； 一定的品牌性：即便品牌目前仍不具备品牌力😘，后续也要加强对品牌的打造； 较强的运营能力：总部需具🌟备全流程支持系统和数字化运营工具； 一定的供应链能力：🤩很多品牌本质上主要依靠供应链盈利（如瑞幸、蜜雪冰城等）。 😁 但放眼当下的闪电仓市场，绝大多数品牌似乎难以达标： 🙌 首先，缺乏经过充分验证的直营模型。仓店品牌虽多，但有些仓店😡甚至都没有自己的直营店，加盟后往往是能 “摸黑过河”； 👍 其次，品牌建设几乎为零。目前，消费者认的是平台标识（美团闪😀购、淘宝闪购、京东秒送），而非仓品牌本身；且目前即时零售平台🙄用户主要依靠搜索商品关键词购物，特定到某闪电仓品牌购物的占比😡相对较少； 再次，运营支持系统薄弱。尽管大多数品牌都提😎供运营服务，并赚取加盟商的销售抽点，但很多品牌在选品、定价、😂动销策略等关键环节仍缺乏精细化管理； 最致命的是第四点😘：供应链能力缺失。绝大多数闪电仓品牌没有自己的供应链，更无自🤩建中心仓，加盟商的货源大都来自 1688、拼多多等平台，导致😜商品质量参差不齐、同质化严重。 其实并非大多数闪电仓品🤩牌不想做自己的供应链，而是先天条件不足。 展开全文 🤗 闪电仓与便利店、餐饮等传统实体加盟存在本质差异：闪电仓做🙌的是线上半径生意（多为 3-5 公里），其密度天花板非常低。😎即便在北京、上海这样的超大型城市，同一品牌目前也很难支撑超过🎉100 个仓店同时健康运营，这也切断了绝大多数品牌方打造自身🔥供应链的想法。 然许多品牌也在平台没有区域保护机制的情😍况下进行全国招商加盟，导致区域内卷加剧、单仓盈利困难；这种 😘“一套货盘打全国”的模式，显然难以适应不同区域的消费差异。 😍 可以说，除了极少数品牌自建仓配体系外，绝大多数闪电仓在🤗供应链端几乎毫无壁垒—— 而这恰恰是加盟模型中最核心的盈利来😎源之一。 面对这些问题，我们需要思考：这是商业模式本身🔥的问题，还是行业发展的阶段性问题？对此，市场存在两种不同观点😉： 有观点认为，闪电仓仍处于早期发展阶段，目前的问题并🙄非模式缺陷，而是行业尚未进入成熟期。正如电商早期一样，混乱与🔥整合是必经之路，随着市场出清和资本筛选，最终能留下的品牌或将👏建立起真正的供应链和运营能力。 也有不少人和我持相同看🌟法：如果绝大多数参与者始终依赖低质货源、缺乏品牌认知、只能在🎉平台流量红利中 “薅羊毛”，那么闪电仓加盟很可能只是一个 “😆看起来很美” 的伪命题。因为它吸引了很多并非真正的创业者，而😜是追逐风口的投机者入局 —— 正如 Labubu 的炒作逻辑😅一样，情绪和资本驱动之下，缺乏可持续的根基。 所以，我🙌们不必急于给闪电仓加盟是否是伪命题下定论，但必须提出更尖锐的🎉核心疑问： 1、在没有供应链控制力的情况下，闪电仓品牌😅究竟靠什么为加盟商提供长期价值？ 2、是走区域为王的精❤️细化运营之路，还是继续走全国招商加盟的扩张之路？ 3、💯平台政策一旦变动（如抽成比例或流量分配调整），对平台依赖度极🙄高的闪电仓该如何生存？ 4、如果消费者只认平台、不认仓❤️品牌，那么加盟的 “品牌溢价” 究竟存在于哪里？ 5、🤩闪电仓要想提升单量，除了卷价格，增加sku外，是否能找到真正💯的解锁钥匙？ 6、闪电仓是否适合搞私域，又如何打造自己🙄的私域？ ...... 这些问题并不容易回答，但😉却值得每一个参与者深思。闪电仓是否将成为即时零售的基础设施，❤️抑或只是资本助推下的又一波泡沫？答案可能要在未来两三年内才能🔥真正浮现。而在那之前，保持清醒的批判性思考，或许比盲目入场更🙌加重要—— 尤其是对行业小白而言。 对此，你有什么高见🤯，也希望在评论区和刘老实一起互动讨论。返回搜狐，查看更多